Apicidiny
– jedovaté peptidy Fusarií a potenciální
léky na rakovinu
Jiří
Patočka
Apicidiny jsou cyklické tetrapeptidy, produkované houbami rodu Fusarium spp. (Suciati, 2014). Fusaria tvoří velký kosmopolitní rod nedokonalých hub, významný především proto, že četné jeho druhy jsou důležitými rostlinnými patogeny (Nelson et al., 1992) a také způsobují oportunní mykózy u lidí (Holzegel K, Kempf, 1964; Austwick 1982). Fusaria se vyskytují na celém světě, v různých podnebních pásmech, a jsou považována za patogen jak pro lidi, tak pro zvířata, hmyz a rostliny a kontaminují širokou škálu zemědělských komodit (Rampersad, 2020). Jejich toxické sekundární metabolity jsou téměř všudypřítomné a mezi ty toxikologicky významné patří také apicidiny (Han et al., 2000).
V současné době je známo několik congenerů apicidinu, které byly charakterizovány ve Fusariích po jejich extrakci methylethylketonem a po vyčištění na sloupci silikagelu (Singh et al., 2002).
Perorálné toxicita apicidinu byla studována na potkanech, kterým byla podávané strava obohacována 0,05% a 0,1% apicidinu. Tyto dávky jedu způsobily úbytek tělesné hmotnosti, žaludeční onemocnění a smrt (Park et al., 1999). Experimenty provedené na prasatech ukázaly, že srovnání několika fusariových toxinů vykazuje pořadí apicidin > enniatin A1 > DON > beauvericin > enniatin B > enniatin B1 > emodin > aurofusarin () a tudíž, že jeho toxicita není zanedbatelná, ale bližší informace chybí (Khoshal et al., 2019)
Apicidiny jsou inhibitory histon deacetylázy (Hong et al., 2003; Ahn et al., 2011) a vykazují široké spektrum antiproliferativní aktivity proti různým buněčným liniím rakoviny (Zhang et al., 2017; Ahn et al., 2018). Antiproliferativní aktivita apicidinů je doprovázena morfologickými změnami, zastavením buněčného cyklu ve fázi G1 a akumulací hyperacetylovaného histonu H4 in vivo, jakož i inhibicí částečně purifikovaného HDAC in vitro (Ahn et al., 2018). Kromě toho apicidin vyvolává selektivní změny v expresi p21WAF1/Cipl a gelsolinu, které řídí buněčný cyklus a buněčnou morfologii (Han et al., 2000).
Histony jsou malé základní proteiny, které komplexací s DNA tvoří jádro nukleosomu. Opakující se jednotky tohoto nukleosomu vytváří chromatin, ve kterém je zabalen celý lidský genom. Histony mohou být v jedné ze dvou forem: acetylované nebo neacetylované. Rovnováha mezi oběma formami je regulovaná odpovídajícími enzymy: histonovými acetylázami a histonovými deacetylázami (HDAC). Inhibice HDAC představuje novou strategii v terapii rakoviny člověka, protože tyto enzymy hrají zásadní roli v regulaci genové exprese a sestavování chromatinu (Monneret, 2005). Jsou silnými induktory zastavení růstu, diferenciace a apoptózy nádorových buněk a jsou do nich vkládána velká naděje jako budoucích účinnýh léčiv rakoviny (Sun et al., 2018; Phimmachanh et al., 2020; Zhao et al., 2020; Melesina et al., 2021; Spartalis et al., 2021).
Literatura
Ahn MY, Ahn SG, Yoon JH. Apicidin, a histone deacetylase inhibitor, induces both apoptosis and autophagy in human oral squamous carcinoma cells. Oral Oncol. 2011; 47(11): 1032-1038.
Ahn MY. HDAC inhibitor apicidin suppresses murine oral squamous cell carcinoma cell growth in vitro and in vivo via inhibiting HDAC8 expression. Oncol Lett. 2018; 16(5) :6552-6560.
Austwick PKC. Fusarium infection in man and animals. In: The Applied Mycology of Fusarium, Moss MO, Smith JE (Eds), Cambridge University Press, Cambridge, 1982; pp. 129-140.
Han JW, Ahn SH, Park SH, Wang SY, Bae GU, Seo DW, Kwon HK, Hong S, Lee HY, Lee YW, Lee HW. Apicidin, a histone deacetylase inhibitor, inhibits proliferation of tumor cells via induction of p21WAF1/Cip1 and gelsolin. Cancer Res. 200; 60(21): 6068–6074.
Holzegel K, Kempf HJ. Fusariummykose auf der haut eines verbrannten Dermatol Wochenschr. 1964;150: 651-658.
Hong J, Ishihara K, Yamaki K, Hiraizumi K, Ohno T, Ahn JW, Zee O, Ohuchi K. Apicidin, a histone deacetylase inhibitor, induces differentiation of HL-60 cells. Cancer Lett. 2003; 189(2): 197-206.
Khoshal AK, Novak B, Martin PGP, Jenkins T, Neves M, Schatzmayr G, Oswald IP, Pinton P. Co-occurrence of DON and Emerging Mycotoxins in Worldwide Finished Pig Feed and Their Combined Toxicity in Intestinal Cells. Toxins (Basel). 2019; 11(12): 727.
Melesina J, Simoben CV, Praetorius L, Bülbül EF, Robaa D, Sippl W. Strategies To Design Selective Histone Deacetylase Inhibitors. ChemMedChem. 2021; 16(9): 1336-1359.
Monneret C. Histone deacetylase inhibitors. Eur J Med Chem. 2005; 40(1): 1-13.
Nelson PE, Dignani MC, Anaissie EJ. Taxonomy, biology, and clinical aspects of Fusarium species. Clin Microbiol Rev. 1994; 7(4): 479-504.
Park JS, Lee KR, Kim JC, Lim SH, Seo JA, Lee YW. A Hemorrhagic Factor (Apicidin) Produced by Toxic Fusarium Isolates from Soybean Seeds. Appl Environ Microbiol. 1999; 65, 126-130.
Phimmachanh M, Han JZR, O'Donnell YEI, Latham SL, Croucher DR. Histone Deacetylases and Histone Deacetylase Inhibitors in Neuroblastoma. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 578770.
Rampersad SN. Pathogenomics and Management of Fusarium Diseases in Plants. Pathogens 2020; 9(5): 340.
Singh SB, Zink DL, Liesch JM, Mosley RT, Dombrowski, AW, Bills GF, Darkin-Rattray SJ, Schmatz DM, Goetz MA. Structure and Chemistry of Apicidins, a Class of Novel Cyclic Tetrapeptides without a Terminal α-Keto Epoxide as Inhibitors of Histone Deacetylase with Potent Antiprotozoal Activities. J Org Chem. 2002; 6: 815-825.
Spartalis E, Kotrotsios K, Chrysikos D, Spartalis M, Paschou SA, Schizas D, Tsamakis K, Dimitroulis D, Troupis T, Nikiteas N. Histone Deacetylase Inhibitors and Papillary Thyroid Cancer. Curr Pharm Des. 2021; 27(18): 2199-2208.
Suciati GMJ. Isolation of the tetrapeptide apicidins G, H and I from the fungus Fusarium semitectum. Nat Prod Commun. 2014; 9(2): 233-236.
Sun Y, Sun Y, Yue S, Wang Y, Lu F. Histone Deacetylase Inhibitors in Cancer Therapy. Curr Top Med Chem. 2018; 18(28): 2420-2428.
Zhang J, Lai Z, Huang W, Ling H, Lin M, Tang S, Liu Y, Tao Y. Apicidin Inhibited Proliferation and Invasion and Induced Apoptosis via Mitochondrial Pathway in Non-small Cell Lung Cancer GLC-82 Cells. Anticancer Agents Med Chem. 2017;17(10):1374-1382.
Zhao C, Dong H, Xu Q, Zhang Y. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors in cancer: a patent review. Expert Opin Ther Pat. 2020; 30(4): 263-274.
