Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Telomestatin – nový přístup v terapii rakoviny

Jiří Patočka

Jednou z možností jak zastavit růst rakovinné buňky, je zásah do aktivity enzymu zvaného telomeráza. Konce chromozomů všech eukaryotických buněk obsahují zvláštní úseky nekodujících DNA, které jsou známy jako telomery. Telomerová DNA je tvořena padesátkrát až sedmdesátkrát se opakujícími sekvencemi šesti bází s vysokým obsahem guaninu. U člověka je tento telomerový motiv tvořen bázemi TTAGGG (kde T je thymin, G guanin a A adenin). Telomery slouží jako "hraniční kameny", které určují, kde daný chromozom začíná a kde končí. Bez nich by v dědičné informaci zavládl chaos. Telomery ale hrají při dělení buněk ještě jednu významnou úlohu. Chovají se totiž jinak než ostatní úseky DNA. Při každém dělení buňky vytvoří mateřská buňka podle své vlastní dědičné informace také dědičnou informaci pro buňku dceřinnou. Ta však není zcela totožná právě v oblasti telomeru. Buňka při každém dalším dělení a vytváření nové kopie dědičné informace telomeru o něco zkrátí. Množící se buňky "odkrajují" z telomery tak dlouho, až její délka klesne na kritickou mez, kdy hrozí, že bude v roli "hraničního kamene" snadno přehlédnuta. V té chvíli buňka zastaví další dělení a hyne. Díky tomuto mechanismu má každá buňka zakódován jen omezený počet dělicích cyklů a nemůže proto žít věčně.

     Zcela jinak je tomu ale u buněk rakovinných. Ty nestárnou a jsou tedy "věčně mladé". To ovšem trvá jen do chvíle, než nádor zahubí svého nositele. Tajemství neomezeného množení nádorových buněk tkví v aktivitě enzymu zvaného telomeráza. Na rozdíl od většiny buněk našeho těla mají nádorové buňky tento enzym v plné pohotovosti a ten je schopen rekonstruovat zkrácené telomery na původní délku, což buňce zaručuje nesmrtelnost. Například tzv. HeLa buňky, pocházející z cervikální rakoviny Heleny Langeové, se neomezeně množí v tkáňových kulturách tisíců laboratoří na celém světě a mnohonásobně tak přežívají svou nositelku. Telomeráza je z nějakého nám neznámého důvodu v rakovinných buňkách velmi aktivní, zatímco její činnost ve zdravých buňkách nelze prokázat. Délka života každé buňky jí byla odměřena v okamžiku zrození podle délky telomer, které zdědila od buňky, jejímž rozdělením vznikla, protože sama své telomery prodloužit nedokáže. Výjimkou jsou pouze buňky zárodečné linie a buňky embryonální, které telomerázu mají.
     Protože telomeráza poskytuje rakovinné buňce nesmrtelnost, nabízí se tu možnost ukončení růstu rakovinné buňky tím, že se tento enzym zničí. To však není tak jednoduché. Proteinová složka telomerázy nebyla dosud izolována a o její podstatě máme jen omezené znalosti. Hledají se však chemické substance, které by aktivitu tohoto enzymu zastavily, tzv. inhibitory telomerázy. Ty by totiž mohly být vhodnými léčivy rakoviny. Najít však účinný a selektivní inhibitor telomerázy, který by neměl vedlejší toxické účinky na organismus, není tak jednoduché. Zajímavou a nadějnou látkou fungující jako inhibitor telomerázy je nedávno objevená substance nazvaná telomestatin.
     Telomestatin byl objeven japonskými vědci jako metabolit aktinomycety Streptomyces anulatus 3533-SV4 a experimenty potvrdily, že působí velmi selektivně. In vitro je telomestatin schopen zastavovat růst lidských leukemických buněk, ale experimenty s jeho protirakovinným účinkem zatím neopustily zdi laboratoří.
     Po chemické stránce představuje telomestatn cyklický poly-oxazol, který byl již připraven také v laboratoři. Chemická struktura látky je dosti neobvyklá a rozhodně velmi zajímavá.
Literatura
Atkins JM, Vedejs E. A two-stage iterative process for the synthesis of poly-oxazoles. Org Lett. 2005; 7: 3351-3314.
Incles CM, Schultes CM, Neidle S. Telomerase inhibitors in cancer therapy: current status and future directions. Curr Opin Investig Drugs. 2003; 4: 675-685.
Kim MY, Vankayalapati H, Shin-Ya K, Wierzba K, Hurley LH. Telomestatin, a potent telomerase inhibitor that interacts quite specifically with the human telomeric intramolecular g-quadruplex. J Am Chem Soc. 2002; 124: 2098-2099.
Shin-ya K, Wierzba K, Matsuo K, Ohtani T, Yamada Y, Furihata K, Hayakawa Y, Seto
H. Telomestatin, a novel telomerase inhibitor from Streptomyces anulatus. J Am Chem Soc. 2001; 123: 1262-1263.
Tauchi T, Shin-Ya K, Sashida G, Sumi M, Nakajima A, Shimamoto T, Ohyashiki JH,
Ohyashiki K. Activity of a novel G-quadruplex-interactive telomerase inhibitor, telomestatin
(SOT-095), against human leukemia cells: involvement of ATM-dependent DNA damage
response pathways. Oncogene. 2003; 22: 5338-5347.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum