Plitidepsin – cyklický depsipeptid z moře
Jiří Patočka
Plitidepsin (novější
název aplidin) je cyklický depsipeptid nalezený v mořském pláštěnci Aplidium albicans ze Středozemního moře.
Jako depsipeptid je označován peptid, v němž se jako spojení mezi
aminokyselinami uplatňuje vedle vazby amidické také vazba esterová. Strukturně
je aplidin podobný didemninu B, který byl od roku 1980 předmětem zájmu lékařů
jako potenciální léčivo některých tumorů. Navzdory slibným výsledkům s léčením
lymfomů však byl klinický výzkum didemninu B zastaven a výzkum byl koncentrován
na druhou generaci didemninů s lepším terapeutickým indexem a menšími
nežádoucími účinky, mezi něž patřila zejména myotonie. Do této kategorie nových
derivátů didemninu patří i další mořský toxin, aplidin (dehydrodidemnin B),
vykazující protinádorovou aktivitu proti řadě lidských tumorů. Jeho myotoxicita (na
kosterní sval) je nižší než u didemninu B a lze ji antagonizovat účinkem
L-carnitinu.
V současné době je aplidin ve II. fázi klinického zkoušení a předpokládá se, že bude účinný u některých solidních tumorů a hematologických malignit. Jeví nadějné terapeutické účinky zejména u maligních lymfomů a akutní myeloidní leukémie, která je třetím nejčastějším typem leukémie u dospělých. V ČR jí trpí každý 14. pacient ze sta nemocných leukémií.
Aplidin zastavuje buněčné dělení v G1 a v G2 fázi a indukuje apoptózu mimo jiné tím, že vyvolává rychlou aktivaci c-Jun NH(2)-terminální kinázy a zasahuje do řady dalších signálních mechanismů buňky. Jeho hlavním místem účinku v buňce jsou mitochondrie. Detailní mechanismus jeho biologického účinku však není dosud znám a existuje řada hypotéz o tom, jak na buňku působí.
Literatura
Ady-Vago N, Lopez-Lazaro L, Faivre S, et al. L-Carnitine as a protector against Aplidin induced skeletal muscle toxicity. Proc Am Assoc Cancer Res 2006, 20: 545
Biscardi M, Caporale R, Balestri F et al. VEGF inhibition and cytotoxic effect of aplidin in leukemia cell lines and cells from acute myeloid leukemia. Ann Oncol. 2005, 16: 1667-1674.
Depenbrock H, Peter R, Faircloth GT, et al. In vitro activity of aplidine, a new marine-derived anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells. Brit J Cancer 1998, 78: 6739–6744.
Faivre S, Chieze S, Delbaldo C, et al. Phase I and pharmacokinetic study of aplidine, a new marine cyclodepsipeptide in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005, 23: 317871–317880.
Forman AD, Shin DM, Jackson R. Myotonia in patients treated for cancer with didemnin B. Muscle Nerve 1992, 15: 4515–4517.
Gajate C, An F, Mollinedo F. Rapid and selective apoptosis in human leukemic cells induced by Aplidine through a Fas/CD95- and mitochondrial-mediated mechanism. Clin Cancer Res. 2003, 9: 1535-1545
Humeniuk R, Menon LG , Mishra PJ et al. Aplidin synergizes with cytosine arabinoside: functional relevance of mitochondria in Aplidin-induced cytotoxicity. Leukemia 2007, 21: 2399–2405
Le Tourneau C, Raymond E, Faivre S. Aplidine: a paradigm of how to handle the activity and toxicity of a novel marine anticancer poison. Curr Pharm Des. 2007, 13: 3427-3439.
Lobo C, Garcia-Pozo SG, Nunez DC, Alonso FJ. Effect of dehydrodidemnin B on human colon carcinoma cell lines. Anticancer Res 1997, 17: 333–336.
Marchini S, Chiorino G, Faircloth GT, D'Incalci M. Changes in gene expression profile induced by the anticancer agent Aplidine in Molt-4 leukemic cell lines. J Biol Regul Homeost Agents. 2002, 16: 241-248.
Muñoz-Alonso MJ, González-Santiago L, Zarich N, Martínez T, Alvarez E, Rojas JM,
Muñoz A. Plitidepsin has a dual effect inhibiting cell cycle and inducing apoptosis via
Rac1/c-Jun NH2-terminal kinase activation in human melanoma cells. J Pharmacol Exp Ther. 2008, 324: 1093-1101.
Nuijen B, Bouma M, Manada C, et al. Pharmaceutical development of anticancer agents derived from marine sources. Anti-Cancer Drugs 2000, 11: 10793–10811.
Urdiales JL, Morata P, Nunez DC, Sanchez-Jimenez F. Antiproliferative effect of dehydrodidemnin B (DDB), a depsipeptide isolated from Mediterranean tunicates. Cancer Letters 1996, 102: 31–37.
