Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Alkaloid koniin a jeho historie

Alkaloid koniin a jeho historie

Martin Doucha

Koniin (coniin) je piperidinový alkaloid rostlin z čeledi miříkovité (Apiaceae). Miříkovité, dříve též mrkvovité), je čeleď vyšších dvouděložných rostlin z řádu miříkotvaré (Apiales). Zahrnuje přes 400 rodů a 3000 druhů rostlin. Čeleď zahrnuje jak druhy využívané jako potrava tak i druhy vysoce toxické. Z těch nejedovatých a v kuchyni využívaných rostlin je to např. mrkev obecná (Daucus carota), petržel kadeřavá (Petroselinum crispum) nebo celer hlíznatý (Apium graveolens). V kuchyni se některé druhy využívají jako koření, např. kmín kořenný (Carum carvi), fenykl obecný (Foeniculum vulgare) nebo bedrník anýz (Pimpinella anisum). Jiné jsou naopak smrtelně jedovaté a je lépe se jim vyhnout, jako např. rozpuk jízlivý (Cicuta virosa) nebo bolehlav plamatý (Conium maculatum).

     Právě bolehlav je bylina, která je zdrojem koniinu. O tom, že bolehlav je smrtelně jedovatý, bylo známo již ve starověku (Vetter, 2004). Znali jej již ve starém Egyptě a zmínka o něm je ve známém Ebersově papyru. Jeho účinek popisují i indické védy a čínský lékopis Pen-cchao kang-mu. V antickém světě byl používán nejen traviči, ale také jako oficiální jed podávaný odsouzencům na smrt. Vypitím číše bolehlavu ukončil svůj život i athénský filosof Sokrates, jedna z nejvýznamnějších postav evropské filosofie. Byl odsouzen lidovým soudem za podezření z bezbožnosti a kažení athénské mládeže a r. 399 př. Kr. byl odsouzen k trestu smrti (de Boer, 1950). Koniin zabíjí spolehlivě a neváhala jej použít ani Agáta Christie, aby jím otrávila slavného malíře ve svém detektivním románu Pět malých prasátek.
      Po stránce chemické je koniin jednoduchá organická sloučenina, derivát dusíkaté heterocyklické látky – piperidinu. Lze jej proto snadno připravit i v laboratoři (Amat et al., 2003; Fustero et al., 2007; Lebrun et al., 2007). Koniin je látka opticky akticní a existuje ve dvou diastereoisomerech. Přírodní koniin je S-(-)-isomer (Beng et al., 2010), ale toxicita jednotlivých isomerů není příliš rozdílná (Lee et al., 2008). Je to ale látka extrémě nebezpečná a otrava tímto alkaloidem je velmi drastická (West et al., 2009). Alkaloid paralyzuje zakončení senzorických a motorických nervů (Sampson et al., 1966). Otrava má charakter obrny kosterního svalstva a končí zástavou dechu při plném a jasném vědomí a zachování srdeční činnosti.(Hrdina et al., 2004).
     Z klinických pozorování náhodných otrav (Rizzi et al., 1991) je zřejmé, že častým příznakem otravy je akutní selhávání ledvi (Scatizzi et al., 1993) a rhabdomyolýza.
     V dávných dobách se koniin používal v léčitelství jako sedativum, analgetikum a spasmolytikum v podobě odvaru z plodů a natě bolehlavu plamatého. Velice účinně potlačoval astma a léčil dávivý kašel. Vysoká toxicita koniinu nedává příliš naděje na to, že by se mohl vrátit jako léčivo do moderní medicíny, i když některé jeho farmakologické účinky jsou zajímavé (např. Arihan et al., 2009).

Literatura
Amat M, Llor N, Hidalgo J, Escolano C, Bosch J. Enantioselective synthesis of piperidine, indolizidine, and quinolizidine alkaloids from a phenylglycinol-derived delta-lactam. J Org Chem. 2003; 68(5): 1919-1928.
Arihan O, Boz M, Iskit AB, Ilhan M. Antinociceptive activity of coniine in mice. J Ethnopharmacol. 2009; 125(2): 274-278.
Beng TK, Gawley RE. Highly enantioselective catalytic dynamic resolution of N-Boc-2-lithiopiperidine: synthesis of (R)-(+)-N-Boc-pipecolic acid, (S)-(-)-coniine, (S)-(+) pelletierine, (+)-beta-conhydrine, and (S)-(-)-ropivacaine and formal synthesis of (-)-lasubine II and (+)-cermizine C. J Am Chem Soc. 2010; 132(35): 12216-12217.
de Boer J. The death of Socrates. A historical and experimental study on the actions of coniine and conium maculatum. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1950; 83(4): 473-490.
Fustero S, Jiménez D, Moscardó J, Catalan S, Pozo CD. Enantioselective organocatalytic intramolecular aza-Michael reaction: a concise synthesis of (+)-sedamine, (+)-allosedamine, and (+)-coniine. Org Lett. 2007; 9(25): 5283-5286.
Hrdina V, Hrdina R, Jahodář L, Martinec Z, Měrka V. Přírodní toxiny a jedy. Galén, Karolinum, Praha 2004. 302 s. ISBN 80-7262-256-0 (Galén) a 80-246-0823-5 (Karolinum).
Lebrun S, Couture A, Deniau E, Grandclaudon P. Asymmetric synthesis of 6-alkyl- and 6-arylpiperidin-2-ones. Enantioselective synthesis of (S)-(+)-coniine. Org Lett. 2007; 9(13): 2473-2476.
Lee ST, Green BT, Welch KD, Pfister JA, Panter KE. Stereoselective potencies and relative toxicities of coniine enantiomers. Chem Res Toxicol. 2008; 21(10): 2061-2064
Rizzi D, Basile C, Di Maggio A, Sebastio A, Introna F Jr, Rizzi R, Scatizzi A, De Marco S, Smialek JE. Clinical spectrum of accidental hemlock poisoning: neurotoxic manifestations, rhabdomyolysis and acute tubular necrosis. Nephrol Dial Transplant. 1991; 6(12): 93943.
Sampson SR, Esplin DW, Zablocka B. Effects of coniine on peripheral and central synaptic transmission. J Pharmacol Exp Ther. 1966; 152(2): 313-324.
Scatizzi A, Di Maggio A, Rizzi D, Sebastio AM, Basile C. Acute renal failure due to tubular necrosis caused by wildfowl-mediated hemlock poisoning. Ren Fail. 1993; 15(1): 93-96.
Vetter J. Poison hemlock (Conium maculatum L.). Food Chem Toxicol. 2004; 42(9): 1373-1382.
West PL, Horowitz BZ, Montanaro MT, Lindsay JN. Poison hemlock-induced respiratory failure in a toddler. Pediatr Emerg Care. 2009; 25(11): 761-763.