Mohou střevní bakterie zvýšit toxicitu chemických látek?

Kamil Kuča a Jiří Patočka

    Když se řekne toxikologie, většina lidí si představí jednoduchou rovnici, a to čím je chemická látka jedovatější, tím větší představuje riziko. Moderní výzkum však ukazuje, že skutečnost je mnohem složitější.Stejná chemická látka totiž nemusí působit stejně na každého člověka.Rozdíl nemusí být dán pouze věkem, genetikou nebo zdravotním stavem. Významnou roli může hrát také něco, co ještě před několika desetiletími stálo mimo hlavní zájem toxikologůa to střevní mikrobiom. Právě miliardy bakterií žijících v našem trávicím traktu dnes představují jednu z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastí moderní toxikologie.

     Lidské střevo osidlují biliony mikroorganismů, které společně tvoří složitý ekosystém. Jeho význam zdaleka nespočívá pouze v trávení potravy. Mikrobiom se podílí například na metabolismu živin, syntéze některých vitaminů, regulaci imunitního systému, ovlivnění zánětlivých procesů, ale také na metabolismu léčiv a cizorodých chemických látek. Z toxikologického pohledu je právě poslední uvedená funkce mimořádně důležitá. Střevní bakterie totiž disponují stovkami enzymů, které dokážou chemické látky dále přeměňovat. Výsledkem nemusí být pouze jejich odbourání. Někdy naopak vznikají metabolity s vyšší biologickou aktivitou nebo dokonce s vyšší toxicitou.

Alzheimerovu nemoc objevil Oskar Fischer v Praze (?)

Anna Strunecká a Jiří Patočka

     Alzheimerova nemoc (AN) je v současnosti nejčastější příčinou demence na světě a představuje jednu z nejvýznamnějších zdravotních i socioekonomických výzev 21. století. V důsledku stárnutí populace počet nemocných rychle narůstá ve všech regionech světa. Podle nejnovějších odhadů žije na světě přibližně 57–60 milionů lidí s demencí, přičemž 60–70 % případů tvoří AN. To znamená, že AN trpí přibližně 35–42 milionů osob. Každoročně přibývá téměř 10 milionů nových případů demence, tedy přibližně jeden nový případ každé tři sekundy (Small & Cappai, 2006). Demografické modely předpokládají, že do roku 2030 bude žít s demencí asi 78 milionů lidí a do roku 2050 vzroste jejich počet na přibližně 139 milionů (Memudu et al., 2024). Největší nárůst se očekává v zemích s nízkými a středními příjmy, zejména v Asii, Latinské Americe a Africe.

     Nejvyšší absolutní počet nemocných je zaznamenán v Číně, Spojených státech, Indii, zemích západní Evropy a Japonsku. Nejvyšší prevalence je ve vyspělých státech s vysokým podílem starších obyvatel (Japonsko, Itálie, Německo, Španělsko, Francie), zatímco nejrychlejší růst počtu pacientů probíhá v rozvojových zemích (Mayeux & Stern, 2012). V Evropě žije přibližně 7–8 milionů lidí s AN, celkový počet osob s demencí přesahuje 10 milionů. Stárnutí evropské populace povede podle prognóz k téměř dvojnásobnému počtu pacientů do poloviny století. V České republice trpí některou formou demence přibližně 170–180 tisíc osob, z nichž asi 60–70 % představuje AN, tedy přibližně 110–125 tisíc pacientů. Každoročně přibývá několik tisíc nových případů a vzhledem ke stárnutí české populace lze očekávat další výrazný nárůst. Odhady předpokládají, že do roku 2050 může počet nemocných s demencí přesáhnout 300 tisíc (Randlová et al., 2025).

     AM je silně věkově podmíněné onemocnění. Ve věku 65–69 let postihuje přibližně 1–2 % populace a ve věku nad 85 let dosahuje prevalence 25–40 %. Ženy jsou postiženy častěji než muži, což souvisí zejména s jejich vyšší průměrnou délkou života, ale pravděpodobně i s biologickými faktory, včetně hormonálních změn po menopauze. Celosvětové náklady na péči o pacienty s demencí přesahují 1,3 bilionu USD ročně a očekává se jejich další výrazný růst. Tyto náklady zahrnují zdravotní péči, sociální služby i neformální péči poskytovanou rodinnými příslušníky. Přestože se v některých vyspělých zemích díky lepší kontrole kardiovaskulárních rizikových faktorů mírně snižuje věkově specifické riziko vzniku demence, celkový počet pacientů bude v následujících desetiletích dále narůstat. Hlavním důvodem je prodlužování střední délky života a rychlé stárnutí světové populace. 

Concanamyciny – významná makrolidová antibiotika a specifické inhibitory vakuolární H⁺-ATPázy

Jiří Patočka, Matěj Malík

     Concanamyciny představují mimořádně významnou skupinu přírodních makrolidových antibiotik, která patří mezi plekomakrolidy (plecomacrolides), společně s chemicky příbuznými bafilomyciny. Přestože byly původně objeveny při screeningu metabolitů aktinomycet jako antibiotické látky, současný význam concanamycinů dalece přesahuje oblast antimikrobiální terapie. Dnes jsou považovány především za nejúčinnější známé selektivní inhibitory vakuolární protonové ATPázy (V-ATPázy), což z nich činí nepostradatelné experimentální nástroje buněčné biologie, imunologie, neurověd, onkologie i farmakologie. Jejich studium zásadním způsobem přispělo k pochopení mechanismů acidifikace intracelulárních organel, autofagie, endocytózy i nádorového metabolismu. 

     Concanamyciny byly izolovány z několika druhů rodu Streptomyces, především ze Streptomyces neyagawaensis. První izolované sloučeniny byly označeny jako concanamycin A, B a C, později byly popsány další analogy (D–F), které se od sebe liší zejména substitucemi na makrolidovém kruhu nebo přítomností cukerné složky. Chemicky se jedná o osmnáctičlenné makrolidy vznikající polyketidovou biosyntézou. Charakteristickými strukturálními znaky jsou rozsáhlý makrolaktonový kruh obsahující několik konjugovaných dvojných vazeb, četné hydroxylové skupiny a navázaný 6-deoxyhexózový cukr. Biosyntéza je řízena rozsáhlým genovým klastrem obsahujícím modulární polyketidsyntázy typu I, jejichž organizace představuje jeden z klasických modelů biosyntézy mikrobiálních makrolidů (Westley et al., 1984). 

Sněženka a její biologicky aktivní sekundární metabolity

Jiří Patočka, Radoslav Patočka,  Zdeňka Navrátilová, Kamil Kuča, Patrik Olekšák

     Sněženka podsněžník (Galanthus nivalis) patří mezi nejznámější časně jarní cibulovité rostliny z čeledi Amaryllidaceae. Roste především v Evropě a západní Asii a je známá schopností kvést již na konci zimy nebo velmi brzy na jaře. V posledních desetiletích přitahuje sněženka pozornost vědců nejen z botanického hlediska, ale také díky svým chemickým látkám využitelným v medicíně a biologii. Moderní výzkum se soustředí na taxonomii rodu Galanthus, jeho ekologii, evoluci a farmakologické vlastnosti. Rod Galanthus zahrnuje přibližně 25 druhů rozšířených převážně ve Středomoří, na Balkáně a v Malé Asii. V posledních letech byly popsány i nové druhy. Například druh Galanthus bursanus byl objeven v severozápadním Turecku a popsán v roce 2019 (Zubov et al., 2019). Tento druh kvete neobvykle na podzim a často bez listů, což jej odlišuje od většiny ostatních sněženek. Je považován za kriticky ohrožený kvůli ničení přirozeného prostředí a nelegálnímu sběru rostlin.  Vedle objevování nových druhů probíhá také výzkum vnitrodruhové variability (Jovanović et al., 2018). Studie populací sněženek ukazují značnou morfologickou rozmanitost – liší se například tvarem květu, velikostí rostliny nebo kresbou zelených znaků na vnitřních okvětních lístcích. 

Sněženka podsněžník (Galanthus nivalis). Foto: Radoslav Patočka

Biologická aktivita PJS – isokumarinového derivátu bakterie Bacillus subtilis

Jiří Patočka

     Bakterie rodu Bacillus, zejména Bacillus subtilis, patří mezi nejvýznamnější producenty biologicky aktivních sekundárních metabolitů. Tyto látky zahrnují lipopeptidy, polyketidy, peptidová antibiotika i aromatické heterocyklické sloučeniny, které bakteriím poskytují selekční výhodu v přirozeném prostředí (Kovács, 2019). Mezi méně početnou, avšak biologicky významnou skupinu patří isokumariny, vznikající biosyntézou prostřednictvím polyketidových syntéz (Pinchuk et al., 2002). Takovým isokumarinovým derivátem izolovaným z kmene B. subtilis subsp. inaquosorum je i nově popsaná látka známá dosud jen pod kódovýn označením  PJS (Liu et al., 2013). Jeho struktura byla určena kombinací vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrie a jednorozměrných i dvourozměrných NMR metod. Molekula představuje strukturálně neobvyklý přírodní produkt obsahující isokumarinové jádro doplněné hexahydropyrimidinovým jádrem a dalšími substituenty, které mohou významně ovlivňovat biologické vlastnosti této látky.

Chemická struktura látky PJS

Campanula rotundifolia L. (zvonek okrouhlolistý): Botanická charakteristika, fytochemie, farmakologický potenciál a ekologický význam

Jiří Patočka, Milada Mičánková, Radoslav Patočka

     Campanula rotundifolia L. (zvonek okrouhlolistý) je vytrvalá bylina z čeledi Campanulaceae, která patří mezi nejrozšířenější druhy rodu Campanula v mírném pásmu severní polokoule. Přestože není významnou léčivou rostlinou evropské fytoterapie, představuje zajímavý objekt botanického, ekologického, chemotaxonomického i farmakologického výzkumu (Segneanu, 2024). Rostlina je charakteristická vysokou ekologickou plasticitou, schopností osidlovat extrémní stanoviště a produkcí celé řady sekundárních metabolitů, především flavonoidů, fenolických kyselin, triterpenů a dalších polyfenolických látek s antioxidačními účinky. Moderní výzkum naznačuje, že tyto sloučeniny mohou vykazovat protizánětlivé, antioxidační a cytoprotektivní vlastnosti. Význam druhu spočívá rovněž v jeho úloze při ochraně biodiverzity a jako významného zdroje nektaru pro opylující hmyz. Tento článek shrnuje současné poznatky o biologii, chemickém složení, ekologii a potenciálním využití tohoto druhu.

     Rod Campanula zahrnuje více než 500 druhů rozšířených převážně v mírném pásmu Eurasie (Liveri et al., 2019). Česká flóra obsahuje přibližně dvacet původních druhů, mezi nimiž zaujímá významné místo Campanula rotundifolia L., známá jako zvonek okrouhlolistý. Navzdory svému názvu nejsou okrouhlé listy patrné po celou vegetační dobu. Bazální listy jsou skutečně ledvinité až okrouhlé, avšak během léta většinou odumírají, zatímco na lodyze přetrvávají úzké čárkovité listy. Tato vlastnost vedla v minulosti k četným taxonomickým nedorozuměním. Druh je rozšířen téměř po celé Evropě, severní Asii i Severní Americe a patří mezi floristicky významné prvky kyselých luk, skalních stanovišť a horských oblastí.

Campanula rotundifolia je vytrvalá hemikryptofytní bylina dosahující výšky 10–50 cm. Lodyhy jsou tenké, přímé nebo vystoupavé, jednoduché nebo větvené. Květy jsou uspořádány v řídkých hroznech a jejich koruna je modrofialová, vzácně bílá, 10–25 mm dlouhá, zvonkovitého tvaru. Kvete od června až do září a plodem je tobolka otevírající se bazálními póry, což je typický znak čeledi Campanulaceae. Semena jsou drobná a šíří se převážně větrem.

Mořský polyketid griseorhodin A – chemická struktura, biosyntéza a biologické účinky

Jiří Patočka

     Griseorhodin A představuje jeden z nejpozoruhodnějších bakteriálních polyketidů objevených v mořském prostředí. Patří do skupiny rubromycinových antibiotik, která se vyznačují mimořádně komplexní polycyklickou strukturou obsahující unikátní epoxyspiroketalový systém (Li & Piel, 2002). Tento strukturní motiv je považován za hlavní farmakofor zodpovědný za biologickou aktivitu celé skupiny sloučenin. Přestože byly první griseorhodiny izolovány z pozemních aktinomycet, zásadní význam pro současné poznání jejich biosyntézy měl objev produkčního kmene Streptomyces sp. JP95, izolovaného z mořské sumky (Aplidium lenticulum) (Yunt et al., 2009). Tento nález potvrdil, že mořské symbiotické aktinomycety představují mimořádně bohatý zdroj nových bioaktivních sekundárních metabolitů.

     Griseorhodin A je aromatický polyketid vznikající prostřednictvím typu II polyketidsyntáz (PKS II). Jeho biosyntéza začíná postupnou kondenzací acetyl-CoA a malonyl-CoA za vzniku dlouhého tridekaketidového řetězce, který následně podléhá řízené cyklizaci a rozsáhlým oxidačním přeměnám (Frensch et al., 2021). Na rozdíl od většiny známých aromatických polyketidů dochází během biosyntézy griseorhodinu A k mimořádně složitému remodelování skeletu, zahrnujícímu štěpení několika vazeb uhlík–uhlík, vznik chinonových struktur, epoxidaci i tvorbu charakteristického spiroketalu (Toplak et al., 2022). Tyto transformační kroky zajišťuje neobvykle rozsáhlý soubor oxidoreduktáz zakódovaných v biosyntetickém genovém klastru. V době jeho objevu šlo o jeden z nejsložitějších známých bakteriálních biosyntetických systémů (Eklund, 2012).

Mupirocin: Mechanismus biologického účinku, antimikrobiální vlastnosti a klinický význam

Jiří Patočka, Matěj Malík

     Mupirocin (pseudomonic acid A) je unikátní přírodní antibiotikum, které bylo izolováno z půdní bakterie Pseudomonas fluorescens (Sutherlan et al., 1985; Patočka, 2021). Na rozdíl od mnoha klasických antibiotik neovlivňuje buněčnou stěnu ani ribozom přímo, ale působí velmi specificky na enzym nezbytný pro bakteriální proteosyntézu – isoleucyl-tRNA synthetasu (IleRS) (Thomas et al., 2010). Tato vlastnost z něj učinila významný modelový příklad cíleného zásahu do metabolismu bakterií. Mupirocin je klinicky využíván především jako lokální antibiotikum při léčbě kožních infekcí a při eradikaci nosičství methicilin-rezistentního kmene Staphylococcus aureus (MRSA), zejména v nemocničním prostředí. 

Mupirocin

Nitazeny – zapomenuté opioidy, které se vracejí jako nová toxikologická hrozba

Kamil Kuca

     Ještě před několika lety byl fentanyl považován za největší hrozbu mezi syntetickými opioidy. Dnes se však stále častěji objevuje skupina látek, o které donedávna věděli především farmakologové a toxikologové. Řeč je o nitazenech-opioidech vyvinutých již před více než půl stoletím, které se nikdy nestaly léčivy. Přesto dnes představují jednu z největších výzev pro zdravotnictví, forenzní toxikologii i bezpečnostní složky. Nitazeny nejsou žádnou novinkou. První zástupci této skupiny byli syntetizováni již v 50. a 60. letech minulého století během výzkumu nových analgetik. Vědci tehdy hledali látky s vyšší účinností než morfin.

     Ukázalo se však, že některé nitazeny jsou natolik silné, že jejich terapeutické využití by bylo spojeno s extrémně vysokým rizikem útlumu dýchání a smrtelného předávkování. Vývoj proto nikdy nepokračoval do klinické praxe a látky zůstaly pouze ve vědecké literatuře. Poslední roky však ukazují, že organizovaný zločin dokáže velmi rychle reagovat na policejní zásahy i legislativní omezení. Na trhu se postupně začaly objevovat jako „náhradníci“ fentanylu právě nitazeny. Jejich výhodou z pohledu nelegálních výrobců je mimořádná účinnost. K dosažení stejného efektu stačí výrazně menší množství látky, což usnadňuje přepravu, ukrytí i distribuci.Pro uživatele však tato vlastnost představuje obrovské riziko.

Chemická struktura jednoho z četných nitazenů

Wollemie vznešená (Wollemia nobilis) a její bioaktivní látky

Jiří Patočka, Radoslav Patočka

Wollemia nobilis, známá jako wollemie vznešená nebo „dinosauří strom“, patří mezi nejvýznamnější botanické objevy 20. století. Tento reliktní jehličnan byl objeven teprve roku 1994 v hlubokých kaňonech Wollemi National Park australským lesníkem Davidem Noblem (Jones et sl., 1995). Druh představuje jediného žijícího zástupce rodu Wollemia, jehož předkové byli rozšířeni již v období jury před více než 150 miliony let. Vedle mimořádného evolučního významu se v posledních dvou desetiletích dostává do popředí zájmu také chemické složení tohoto druhu. Přestože je výzkum stále omezený vzhledem k extrémně malému počtu původních jedinců, byly již identifikovány desítky sekundárních metabolitů s významnou biologickou aktivitou.

Wollemie vznešená v Botanické zahradě PřF UK Brno. Foto: Radoslav Patočka.