Romidepsin: Přírodní inhibitor histondeacetyláz v moderní protinádorové terapii

Jiří Patočka

     Romidepsin (FK228, FR901228, obchodní název Istodax®) představuje jeden z nejvýznamnějších přírodních epigeneticky působících protinádorových přípravků zavedených do klinické praxe (Bertino & Otterson, 2011). Patří mezi inhibitory histondeacetyláz (histone deacetylase inhibitors, HDACi), skupinu léčiv, která cíleně ovlivňuje epigenetickou regulaci genové exprese (Harrison et al., 2012). Jeho objevení znamenalo zásadní průlom v oblasti epigenetické farmakologie, protože prokázalo, že reverzibilní změny chromatinu lze terapeuticky využít při léčbě nádorových onemocnění. Romidepsin je jedinečný nejen svým mechanismem účinku, ale také přírodním původem, neobvyklou bicyklickou depsipeptidovou strukturou a vysokou selektivitou vůči histond-eacetylázám třídy I. Největší klinický význam získal při léčbě kožních a periferních T-lymfomů, avšak intenzivní výzkum pokračuje i v dalších hematologických malignitách a solidních nádorech.

     Romidepsin byl objeven počátkem devadesátých let během screeningu metabolitů produkovaných bakterií Chromobacterium violaceum. Původně byl označen jako FR901228 a později jako FK228 (VanderMolen et al., 2011). Chemicky jde o bicyklický depsipeptid obsahující disulfidový můstek, který je klíčovým strukturálním prvkem jeho biologické aktivity. Molekula sama představuje proléčivo. Po vstupu do buňky dochází kredukcí disulfidové vazby glutathionem ke vzniku aktivního dithiolu, který se váže na atom zinku v katalytickém centru histondeacetyláz (Pojani & Barlocco, 2021). Tím je blokována enzymová aktivita HDAC a dochází k akumulaci acetylovaných histonů i mnoha nehistonových proteinů. Tento mechanismus vede k rozsáhlým změnám genové exprese, reaktivaci tumor supresorových genů, zastavení buněčného cyklu a indukci apoptózy nádorových buněk (Suwanwong & Ploensil, 2025).

Romidepsin

Nové možnosti uplatnění etoperidonu v medicíně

Jiří Patočka, Anna Strunecká, Kamil Kuča

     Etoperidon (etoperidone) je atypické antidepresivum ze skupiny antagonistů serotoninových receptorů a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SARI), které bylo vyvinuto v 70. letech 20. století jako strukturní analog trazodonu a později také nefazodonu (Przegaliński & Lewandowska, 1979). Přestože byl v některých evropských zemích krátce používán v léčbě depresivních poruch, nikdy nezískal širší klinické uplatnění a byl postupně stažen z trhu. V posledních letech však zájem o etoperidon znovu narůstá, především díky novým poznatkům o jeho farmakologii, receptorovém profilu a aktivním metabolitu mCPP (meta-chlorfenylpiperazin) (Costa Alegre et al., 2025). Tyto poznatky naznačují, že by tato molekula mohla nalézt nové využití v moderní neuropsychofarmakologii. 

Etoperidon

Zapomenutý případ atentátu pomocí VX v Japonsku

Kamil Kuča a Eugenie Nepovimová

     Když se řekne nervová látka VX, většina lidí si vybaví atentát na Kim Jong-nama na letišti v Kuala Lumpuru v roce 2017. Jiní si vzpomenou na otravu Sergeje Skripala nebo Alexeje Navalného. Tyto případy se staly symbolem moderního zneužití vysoce toxických látek proti jednotlivcům. Jen málokdo však ví, že první známý cílený atentát pomocí VX se odehrál o více než dvacet let dříve a to v Japonsku. Právě tento případ představuje jeden z nejvýznamnějších milníků moderní toxikologie i bezpečnostních studií. Bohužel je v dnešní uspěchané době opomenutý.

Astragaloside IV – A Natural Triterpenoid Saponin with Exceptional Pharmacological Potential

Jiří Patočka, Ruhi Thakur, Jeroným Krištof, Radoslav Patočka, Matěj Malík

     Astragalosides constitute a group of cycloartane-type triterpenoid saponins isolated primarily from the roots of Astragalus membranaceus, a medicinal plant known in Traditional Chinese Medicine (TCM) as Huangqi (Fu et al., 2014). Among the more than two hundred secondary metabolites identified to date in this medicinal species, astragaloside IV (AS-IV) is considered one of the most biologically active constituents and serves as the principal quality marker for standardized root extracts. Over the past two decades, AS-IV has become the focus of intensive pharmacological research owing to its remarkably broad spectrum of biological activities, including antioxidant, anti-inflammatory, immunomodulatory, cardioprotective, neuroprotective, nephroprotective, hepatoprotective, antifibrotic, and anticancer effects (Ren et al., 2013; Liang et al., 2023). Experimental studies have further demonstrated its involvement in the regulation of autophagy, mitochondrial function, cellular senescence, and metabolic disorders (Zhou et al., 2022; Wu et al., 2023).

     Astragalus membranaceus is among the oldest medicinal plants used in Traditional Chinese Medicine. Its therapeutic application has been documented for more than two millennia in classical Chinese materia medica, where it was primarily recommended for strengthening vital energy ("Qi"), alleviating chronic fatigue, treating infectious diseases and immune dysfunctions, and promoting wound healing (Ren et al., 2013). Modern analytical approaches have demonstrated that the biological activity of A. membranaceus results from the synergistic actions of polysaccharides, flavonoids, amino acids, and, most importantly, cycloartane-type triterpenoid saponins, among which astragaloside IV is the predominant bioactive constituent (Graziani et al., 2019; Wang et al., 2025).

     Structurally, AS-IV consists of a hydrophobic cycloartane aglycone linked to several sugar moieties that profoundly influence its aqueous solubility, bioavailability, and interactions with biological membranes. The molecular formula of astragaloside IV is C₄₁H₆₈O₁₄, with a relative molecular mass of approximately 784.97 Da. Although AS-IV exhibits poor water solubility, it is readily soluble in methanol, ethanol, and dimethyl sulfoxide (DMSO), facilitating both laboratory investigations and pharmaceutical formulation (Gu et al., 2004). Astragaloside IV is currently regarded as the best-characterized cycloartane-type triterpenoid saponin isolated from the roots of Astragalus membranaceus and closely related species, particularly Astragalus mongholicus.

Toxikologická rizika chlor-s-triazinových herbicidů: současný pohled na environmentální a zdravotní účinky

Jiří Patočka, Kamil Kuča, Matěj Malík

     Chlor-s-triazinové herbicidy představují významnou skupinu syntetických pesticidů, které byly od druhé poloviny 20. století široce používány k regulaci plevelů v zemědělství. Nejznámějšími zástupci této skupiny jsou atrazin, simazin, terbuthylazin, propazin a další deriváty 1,3,5-triazinového heterocyklu. Jejich účinnost spočívá především v inhibici fotosyntézy u rostlin prostřednictvím blokády fotosystému II. Přestože byly tyto látky vyvinuty jako prostředky s relativně nízkou akutní toxicitou pro savce, dlouhodobé studie ukázaly významná ekologická a toxikologická rizika spojená zejména s jejich perzistencí, metabolity a endokrinními účinky (Hayes et al., 2002, 2010).

     Chlor-s-triaziny mají společný základ v molekule 1,3,5-triazinu, kde jsou chlorový atom a postranní alkylamino skupiny odpovědné za biologickou aktivitu i chemické vlastnosti. Nejvíce studovaným zástupcem je atrazin (2-chlor-4-ethylamino-6-isopropylamino-s-triazin). 

LY345899 – experimentální protinádorová látka zaměřená na metabolismus jednouhlíkatých jednotek

Jiří Patočka

     LY345899 představuje experimentální protinádorovou látku patřící mezi antifolátové analogy, která byla vyvinuta jako inhibitor enzymů methylenetetrahydrofolátdehydrogenázy (MTHFD1 a MTHFD2), klíčových součástí metabolismu jednouhlíkatých (one-carbon) jednotek (Gustafsson et al., 2017). Tento metabolický systém zajišťuje přenos jednouhlíkatých fragmentů nezbytných pro biosyntézu purinových a pyrimidinových nukleotidů, tvorbu S-adenosylmethioninu a udržování buněčné redoxní rovnováhy. Nádorové buňky jsou na těchto drahách mimořádně závislé, protože jejich vysoká proliferační aktivita vyžaduje intenzivní syntézu DNA a RNA. Proto se enzym MTHFD2 stal v posledních letech atraktivním cílem moderní protinádorové terapie (Zhu & Leung, 2020).

Chemická struktura LY345899

Mohou střevní bakterie zvýšit toxicitu chemických látek?

Kamil Kuča a Jiří Patočka

    Když se řekne toxikologie, většina lidí si představí jednoduchou rovnici, a to čím je chemická látka jedovatější, tím větší představuje riziko. Moderní výzkum však ukazuje, že skutečnost je mnohem složitější.Stejná chemická látka totiž nemusí působit stejně na každého člověka.Rozdíl nemusí být dán pouze věkem, genetikou nebo zdravotním stavem. Významnou roli může hrát také něco, co ještě před několika desetiletími stálo mimo hlavní zájem toxikologůa to střevní mikrobiom. Právě miliardy bakterií žijících v našem trávicím traktu dnes představují jednu z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastí moderní toxikologie.

     Lidské střevo osidlují biliony mikroorganismů, které společně tvoří složitý ekosystém (mikrobiom). Jeho význam zdaleka nespočívá pouze v trávení potravy. Mikrobiom se podílí například na metabolismu živin, syntéze některých vitaminů, regulaci imunitního systému, ovlivnění zánětlivých procesů, ale také na metabolismu léčiv a cizorodých chemických látek. Z toxikologického pohledu je právě poslední uvedená funkce mimořádně důležitá. Střevní bakterie totiž disponují stovkami enzymů, které dokážou chemické látky dále přeměňovat. Výsledkem nemusí být pouze jejich odbourání. Někdy naopak vznikají metabolity s vyšší biologickou aktivitou nebo dokonce s vyšší toxicitou.

Alzheimerovu nemoc objevil Oskar Fischer v Praze (?)

Anna Strunecká a Jiří Patočka

     Alzheimerova nemoc (AN) je v současnosti nejčastější příčinou demence na světě a představuje jednu z nejvýznamnějších zdravotních i socioekonomických výzev 21. století. V důsledku stárnutí populace počet nemocných rychle narůstá ve všech regionech světa. Podle nejnovějších odhadů žije na světě přibližně 57–60 milionů lidí s demencí, přičemž 60–70 % případů tvoří AN. To znamená, že AN trpí přibližně 35–42 milionů osob. Každoročně přibývá téměř 10 milionů nových případů demence, tedy přibližně jeden nový případ každé tři sekundy (Small & Cappai, 2006). Demografické modely předpokládají, že do roku 2030 bude žít s demencí asi 78 milionů lidí a do roku 2050 vzroste jejich počet na přibližně 139 milionů (Memudu et al., 2024). Největší nárůst se očekává v zemích s nízkými a středními příjmy, zejména v Asii, Latinské Americe a Africe.

     Nejvyšší absolutní počet nemocných je zaznamenán v Číně, Spojených státech, Indii, zemích západní Evropy a Japonsku. Nejvyšší prevalence je ve vyspělých státech s vysokým podílem starších obyvatel (Japonsko, Itálie, Německo, Španělsko, Francie), zatímco nejrychlejší růst počtu pacientů probíhá v rozvojových zemích (Mayeux & Stern, 2012). V Evropě žije přibližně 7–8 milionů lidí s AN, celkový počet osob s demencí přesahuje 10 milionů. Stárnutí evropské populace povede podle prognóz k téměř dvojnásobnému počtu pacientů do poloviny století. V České republice trpí některou formou demence přibližně 170–180 tisíc osob, z nichž asi 60–70 % představuje AN, tedy přibližně 110–125 tisíc pacientů. Každoročně přibývá několik tisíc nových případů a vzhledem ke stárnutí české populace lze očekávat další výrazný nárůst. Odhady předpokládají, že do roku 2050 může počet nemocných s demencí přesáhnout 300 tisíc (Randlová et al., 2025).

     AM je silně věkově podmíněné onemocnění. Ve věku 65–69 let postihuje přibližně 1–2 % populace a ve věku nad 85 let dosahuje prevalence 25–40 %. Ženy jsou postiženy častěji než muži, což souvisí zejména s jejich vyšší průměrnou délkou života, ale pravděpodobně i s biologickými faktory, včetně hormonálních změn po menopauze. Celosvětové náklady na péči o pacienty s demencí přesahují 1,3 bilionu USD ročně a očekává se jejich další výrazný růst. Tyto náklady zahrnují zdravotní péči, sociální služby i neformální péči poskytovanou rodinnými příslušníky. Přestože se v některých vyspělých zemích díky lepší kontrole kardiovaskulárních rizikových faktorů mírně snižuje věkově specifické riziko vzniku demence, celkový počet pacientů bude v následujících desetiletích dále narůstat. Hlavním důvodem je prodlužování střední délky života a rychlé stárnutí světové populace. 

Concanamyciny – významná makrolidová antibiotika a specifické inhibitory vakuolární H⁺-ATPázy

Jiří Patočka, Matěj Malík

     Concanamyciny představují mimořádně významnou skupinu přírodních makrolidových antibiotik, která patří mezi plekomakrolidy (plecomacrolides), společně s chemicky příbuznými bafilomyciny. Přestože byly původně objeveny při screeningu metabolitů aktinomycet jako antibiotické látky, současný význam concanamycinů dalece přesahuje oblast antimikrobiální terapie. Dnes jsou považovány především za nejúčinnější známé selektivní inhibitory vakuolární protonové ATPázy (V-ATPázy), což z nich činí nepostradatelné experimentální nástroje buněčné biologie, imunologie, neurověd, onkologie i farmakologie. Jejich studium zásadním způsobem přispělo k pochopení mechanismů acidifikace intracelulárních organel, autofagie, endocytózy i nádorového metabolismu. 

     Concanamyciny byly izolovány z několika druhů rodu Streptomyces, především ze Streptomyces neyagawaensis. První izolované sloučeniny byly označeny jako concanamycin A, B a C, později byly popsány další analogy (D–F), které se od sebe liší zejména substitucemi na makrolidovém kruhu nebo přítomností cukerné složky. Chemicky se jedná o osmnáctičlenné makrolidy vznikající polyketidovou biosyntézou. Charakteristickými strukturálními znaky jsou rozsáhlý makrolaktonový kruh obsahující několik konjugovaných dvojných vazeb, četné hydroxylové skupiny a navázaný 6-deoxyhexózový cukr. Biosyntéza je řízena rozsáhlým genovým klastrem obsahujícím modulární polyketidsyntázy typu I, jejichž organizace představuje jeden z klasických modelů biosyntézy mikrobiálních makrolidů (Westley et al., 1984). 

Sněženka a její biologicky aktivní sekundární metabolity

Jiří Patočka, Radoslav Patočka,  Zdeňka Navrátilová, Kamil Kuča, Patrik Olekšák

     Sněženka podsněžník (Galanthus nivalis) patří mezi nejznámější časně jarní cibulovité rostliny z čeledi Amaryllidaceae. Roste především v Evropě a západní Asii a je známá schopností kvést již na konci zimy nebo velmi brzy na jaře. V posledních desetiletích přitahuje sněženka pozornost vědců nejen z botanického hlediska, ale také díky svým chemickým látkám využitelným v medicíně a biologii. Moderní výzkum se soustředí na taxonomii rodu Galanthus, jeho ekologii, evoluci a farmakologické vlastnosti. Rod Galanthus zahrnuje přibližně 25 druhů rozšířených převážně ve Středomoří, na Balkáně a v Malé Asii. V posledních letech byly popsány i nové druhy. Například druh Galanthus bursanus byl objeven v severozápadním Turecku a popsán v roce 2019 (Zubov et al., 2019). Tento druh kvete neobvykle na podzim a často bez listů, což jej odlišuje od většiny ostatních sněženek. Je považován za kriticky ohrožený kvůli ničení přirozeného prostředí a nelegálnímu sběru rostlin.  Vedle objevování nových druhů probíhá také výzkum vnitrodruhové variability (Jovanović et al., 2018). Studie populací sněženek ukazují značnou morfologickou rozmanitost – liší se například tvarem květu, velikostí rostliny nebo kresbou zelených znaků na vnitřních okvětních lístcích. 

Sněženka podsněžník (Galanthus nivalis). Foto: Radoslav Patočka