Bioaktivní látky houby Galiella rufa: Galiellalacton
Jiří Patočka
Galiella rufa je druh saprofytcké houby z čeledi Sarcosomataceae (Paden, 1983). Houba má plodnice ve tvaru pohárku, které rostou ve skupinách na rozkládajícím se dřevu, na větvích a kmenech listnatých dřevin po celé východní a střední části severní Ameriky a v Malajsii. Plodnice mají želatinovou strukturu a černě hnědý plstěný vnější povrch a hladký načervenalý vnitřní povrch. Ačkoli v oblasti severní Ameriky je houba považována za nejedlou, v Malajsii je běžně konzumována. Druh byl popsán v roce 1832 Lewisem Davidem de Schweinitzem, jeho zařazení do fylogenetického systému hub bylo dlouho upřesňováno, až nakonec skončil v roce 1957 v nově vytvořeném samostatném rodu Galiella (Korf, 1957a,b).
Houba produkuje několik bioaktivních sekundárních metabolitů, z nichž nejlépe prozkoumanou molekulou je galiellalacton (Johansson a Sterner, 2001). Galiellalacton je malá opticky aktivní tricyklická sloučenina (Johansson a Sterner, 2002) , která inhibuje expresi SEAP indukovanou IL-6 s hodnotami IC50 250-500 nM blokováním vazby aktivovaných Stat3 dimerů na jejich vazebná místa DNA bez inhibice tyrosinové a serinové fosforylace Stat3 transkripčního faktoru. Vzhledem ke své selektivní aktivitě může galiellalakton sloužit jako modelová sloučenina pro vývoj nových léků chorob způsobených nežádoucí expresí IL-6 (Weidler et al., 2000).
Švédští vědci doufají, že galiellalacton jim pomůže v léčbě agresivních typů rakoviny prostaty (Hellsten et al., 2008). Rakovinou prostaty onemocní v Evropě ročně cca 346 000 mužů. Tento typ rakoviny má většinou pomalý průběh, ale u části pacientů probíhá dost rychle a počet agresivních forem trvale narůstá. Podle biologů z univerzity v Lundu by právě tyto rychle rostoucí, odolné druhy nádorů mohla úspěšně likvidovat látka galiellalacton, izolovaná ze hub Galiella rufa. Vědci z univerzity v Lundu vycházeli ze studie svých německých kolegů. Ti zkoumali účinky různých extraktů z hub na populace buněk a zjistili, že galiellalacton dokáže narušit některé signalizační dráhy v lidských buňkách (Rudolph et al., 2013). Experimenty švédských vědců také ukázaly, že galiellalacton je silný a specifický inhibitor STAT3 signalizace a má inhibiční účinky růst buněk rakoviny prostaty, které exprimují aktivní STAT3 (Hellsten et al., 2011). Výsledky pokusů na laboratorních zvířatech tuto skutečnost potvrdily a švédští vědci doufají, že galiellalacton by mohl být úspěšný v terapii nádorů, které odolávají obvyklým postupům léčby (Don-Doncow et al., 2014). Canesin et al. (3016) prokázali na animálním modelu, že tento předpoklad je správný a experimenty na isolovaných kulturách buněk prokázaaly, že galiellalacton indukuje zastavení buněčného cyklu ve fázi G2/M, vyvolává apoptózu závislou na kaspáze a také ovlivňuje organizaci mikrotubulů a schopnost migrace v buňkách DU145. Naopak neindukuje přerušení dvojitého vlákna DNA, ale aktivuje odpověď na poškození DNA zprostředkovanou ATR a ATM, fosforylaci H2AX (fH2AX) a downregulaci CDC25C (Garcia et al., 2016).
Literatura
Canesin G, Evans-Axelsson S, Hellsten R, Sterner O, Krzyzanowska A, Andersson T, Bjartell A. The STAT3 Inhibitor Galiellalactone Effectively Reduces Tumor Growth and Metastatic Spread in an Orthotopic Xenograft Mouse Model of Prostate Cancer. Eur Urol. 2016; 69(3): 400-404.
Don-Doncow N, Escobar Z, Johansson M, Kjellström S, Garcia V, Munoz E, Sterner O, Bjartell A, Hellsten R. Galiellalactone is a direct inhibitor of the transcription factor STAT3 in prostate cancer cells. J Biol Chem. 2014; 289(23): 15969-15978.
García V, Lara-Chica M, Cantarero I, Sterner O, Calzado MA, Muñoz E. Galiellalactone induces cell cycle arrest and apoptosis through the ATM/ATR pathway in prostate cancer cells. Oncotarget. 2016; 7(4): 4490-4506.
Hellsten R, Johansson M, Dahlman A, Dizeyi N, Sterner O, Bjartell A. Galiellalactone is a novel therapeutic candidate against hormone-refractory prostate cancer expressing activated Stat3. Prostate. 2008; 68(3): 269-280.
Hellsten R, Johansson M, Dahlman A, Sterner O, Bjartell A. Galiellalactone inhibits stem cell-like ALDH-positive prostate cancer cells. PLoS One. 2011; 6(7): e22118.
Johansson M, Sterner O. Synthesis of (+)-galiellalactone. Absolute configuration of galiellalactone. Org Lett. 2001; 3(18): 2843-2845.
Johansson M, Sterner O. Synthesis of (-)-galiellalactone. J Antibiot (Tokyo). 2002; 55(7): 663-665.
Korf RP. Nomenclatural Notes. II. On Bulgaria, Phaeobulgaria and Sarcosoma. Mycologia, 1957a; 49(1): 102-106.
Korf RP. Two bulgarioid genera: Galiella and Plectania. Mycologia, 1957b; 49(1): 107-111.
Paden JW. Sarcosomataceae (Pezizales, Sarcoscyphineae). Flora Neotropica, 1983; 37: 1-16.
Rudolph K, Serwe A, Erkel G. Inhibition of TGF-β signaling by the fungal lactones (S)-curvularin, dehydrocurvularin, oxacyclododecindione and galiellalactone. Cytokine. 2013; 61(1): 285-296.
Weidler M, Rether J, Anke T, Erkel G. Inhibition of interleukin-6 signaling by galiellalactone. FEBS Lett. 2000; 484(1): 1-6.
