Superstolidy: Cytotoxické
makrolidy z hlubokomořské houby Neosiphonia
superstes
Jiří Patočka
Neosiphonia superstes je druh mořské houby lokalizovaný v oblasti Nové Kaledonie v jižním Pacifiku (Fuwa, 2021). Houba byla původně identifikována během plavby expedice HMS Challenger v roce 1874 a byla znovu vzkříšena na počátku 90. let, kdy D'auria a spol. z ní izolovali nové makrolidy, které nazvali superstolidy A a B, u kterých se následně ukázalo, že vykazují protirakovinnou aktivitu (D'Auria et al., 1993, 1994a,b, 1995).
Bezprecedentní chemické struktury této skupiny mořských přírodních produktů naznačily, že by mohl mít jejich cytotoxický účinek nový mechanismus účinku. Nedostatek přírodního materiálu však vážně brzdil biologický výzkum. V roce 2013 byla navržena a syntetizována látka ZJ-101, která je strukturálně zjednodušeným analogem mořského přírodního produktu superstolidu A a přitom zachovanou silnou protinádorovou aktivitou původního přírodního produktu s dosud nedefinovaným mechanismem účinku.
Experimenty byly prováděny s biotinylovaným ZJ-101, který byl lépe rozpustný než superstolid A a měl plně zachovanou jeho cytostatickou účinnost (Qian et al., 2023). Bylo zjištěno, že látka má silné antiproliferativní a antiadhezivní účinky na rakovinné buněčné linie a že způsobuje jedinečnou dysregulaci endomembránového systému rakovinné buňky, včetně selektivní inhibice O-glykosylace, která se primárně vyskytuje v Golgiho aparátu (Sanchez et al., 2023).
Narušení glykosylace látkou ZJ-101 vede k pleiotropním účinkům na proliferaci a adhezi, které synergizují s etoposidem v 3D sferoidním kombinovaném modelu. Tato zjištění implikují jedinečný mechanismus účinku pro rodinu superstolidů a jejich dalších příbuzných analogů (Ishihara, 2024) a současně znovu prokázaly, že mořské přírodní produkty představují jedinečný zdroj klinicky relevantních léků díky jejich obrovské molekulární a farmakologické rozmanitosti.
Literatura
D'Auria MV, Debitus C, Paloma LG, Minale, L, Zampella A. Superstolide A: A potent cytotoxic macrolide of a new type from the New Caledonian deep water marine sponge Neosiphonia superstes. J Am Chem Soc. 1994a; 116(15): 6658-6663.
D'Auria MV, Paloma LG, Minale L, Zampella A, Debitus CA novel cytotoxic macrolide, superstolide B, related to superstolide A, from the New Caledonian marine sponge Neosiphonia superstes. J Nat Prod. 1994b; 57(11): 1595-1597.
D'Auria MV, Paloma LG, Minale L, Zampella A, Debitus C, Perez, J. Neosiphoniamolide A, a novel cyclodepsipeptide, with antifungal activity from the marine sponge Neosiphonia superstes. J Nat Prod. 1995; 58(1): 121-123.
D'Auria MV, Paloma LG, Minale L, Zampella A, Verbist JF, Roussakis C, Debitus C. Three new potent cytotoxic macrolides closely related to sphinxolide from the New Caledonian sponge Neosiphonia superstes. Tetrahedron, 1993; 49(38): 8657-8664.
Fuwa H. Structure determination, correction, and disproof of marine macrolide natural products by chemical synthesis. Organic Chemistry Frontiers, 8(14), 3990-4023.
OBIS, 2015. Neosiphonia superstes Sollas, 1888. OBIS Search Interface, 2021. http://www.iobis.org/mapper/
Qian S, Head SA, Sanchez PR, Liu JO, Jin Z. Synthesis and biological evaluation of biotinylated ZJ-101. Bioorg Med Chem Letters, 2023; 91: 129372.
Sanchez PR, Head SA, Qian S, Qiu H, Roy A, Jin Z et al. Natural Product Superstolide/ZJ-101. Int J Mol Sci. 2023; 24(11): 9575.
