Clusianon
a 7-epi-clusianon: Přírodní benzofenonové cytotoxiny
Jiří
Patočka
Clusianon a 7-epi-clusianon jsou dva přírodní deriváty benzofenonu, které byly nalezeny v rostlinách rodu Clusia. Rod Clusia jsou dřeviny s jednoduchými, většinou vstřícnými listy a pravidelnými květy, který zahrnuje asi 600 druhů stálezelených rostlin z čeledi Clusiaceae. Tyto dřeviny jsou rozšířeny v tropech a subtropech celého světa. Některé druhy jsou známy svou schopností růst ve specifických prostředích, jako jsou mangrovy, protože jsou odolné vůči soli. Poprvé byly tautomerní páry clusianon a 7-epi-clusianon izolovány z plodů Clusia torresii Standl., což je suchozemský epifytický keř, původem ze Střední a Jižní Ameriky (Monro et al., 2011). Jeho kožovité listy s řapíkem 0,7–3,5 cm jsou na povrchu ploché nebo rýhované. Květ má 4 okvětní lístky, je masitý a plodem je oválná žlutozelená bobule rostoucí na stopce.
Americký epifytický keř Clusia torresii.
Z rostlin čeledi Clusiaceae bylo izolováno velké množství biologicky aktivních látek, zejména polyisoprenylovaných benzofenonových derivátů s bicyklo-[3.3.1]-nonan-2,4,9-trionovým systémem (Acuna et al., 2009). Tento kruhový systém vyžaduje, aby substituenty na C-1 a C-5 byly ekvatoriální, zatímco prenylová skupina na C-7 může mít jak axiální, tak ekvatoriální polohu. Clusianon a 7-epi-clusianon, které byly z plodů C. torresii izolovány, jsou polyisoprenylované benzofenony s bicyklononanovým kruhovým systémem, které se liší orientací této prenylové skupiny na C-7.
Clusianon byl poprvé izolován v roce 1976 z kořenů Clusia congestiflora a byl identifikován rentgenovou difrakční analýzou, která stanovila ekvatoriální orientaci 3-methyl-2-butenylové skupiny na C-7 (Eberhardt, 1976). V roce 1991 byl clusianon izolován z plodů Clusia sandinensis a jeho NMR spektroskopická data byla poprvé publikována (Delle Monache et al., 1991), ale stereochemie na C-7 nebyla zkoumána. Nakonec byl v roce 1996 clusianon izolován z květové pryskyřice Clusia spiritu-santensis a po reakci s diazometanem byly publikovány spektroskopické údaje jeho methylderivátu (Zhang, 2012). Definitivní struktury clusianonu a 7-epi-clusianonu byly objasněny až v roce 2005 (Piccinelli et al., 2005). Nedávno byl clusianon také izolován a strukturně charakterizován ze samčích květů C. fluminensis (Silva et al. 2012).
Clusianon a jeho 7-epimer, mají široký rozsah biologických aktivit a vykazují antimikrobiální, antifungální, antikarcinogenní a anti-HIV účinky (Cuesta-Rubio et al., 2009). Clusianon má nejen cytotoxické účinky (Reis et al., 2014; de Palmer Paixão et al., 2015), ale inhibuje také dělení rakovinných buněk prostřednictvím snížení hladin p-tubulinu a Cdkl/cyklinu B1 (Break et al., 2024). V poslední době byly také syntetizovány některé analogy clusianonu, jako nová, potenciální protinádorová činidla (Anholeti et al., 2015; Break et al., 2024; Wan et al., 2024).
Literatura
Acuna UM, Jancovski N, Kenelly EJ. Polyisoprenylated Benzophenones from Clusiaceae: Potential Drugs and Lead Compounds. Curr Topics Med Chem. 2009; 9(16): 1560-1580.
Anholeti MC, Duprat RC, Figueiredo MR, Kaplan MA, Santos MG, Gonzalez MS et al. Biocontrol evaluation of extracts and a major component, clusianone, from Clusia fluminensis Planch. & Triana against Aedes aegypti. Mem Inst Oswaldo Cruz.
2015; 110(5): 629-635.
Break MKB, Nagalingam SV, Wai-Ling K, Hussein W, Alqarni S, Wiart C, Khoo TJ. Synthesis, crystal structure, Hirshfeld surface analysis and DFT calculations of novel clusianone analogues as anticancer agents that downregulate β-tubulin and Cdk1/Cyclin B1. J Mol Structure, 2024; 1300: 137270.
Cuesta-Rubio O, Piccinelli AL, Rastrelli L. Chemistry and biological activity of polyisoprenylated benzophenone derivatives. Studies Natural Products Chemistry, 2005; 32: 671-720.
Delle Monache F, Delle Monache G, Gács-Baitz E. Prenylated benzophenones from Clusia sandinensis Phytochemistry, 1991; 30: 2003-2005.
de Palmer Paixão ICN, da Costa Meneses L, de Souza Pereira H, Anholeti MC, Figueiredo MR, Kaplan MAC et al. Cytotoxic and antiviral activity of extracts and compounds isolated from Clusia fluminensis Planch. & Triana (Clusiaceae). Brazilian J Sexual Transmitted Diseases, 2015; 27(3-4): 73-78.
Eberhardt M. Phytochemische Untersuchung von Hypericum irazuense Kuntze und Clusia valerioi Standley (Clusiaceae)/vorgelegt von Marianne Eberhardt (Doctoral dissertation, Graz), 1976.
Monro AK, González F, Santamaría D, Chacón O, Rodríguez A, Solano D, Zamora N, Correa M. A first checklist to the vascular plants of La Amistad International Park (PILA), Costa Rica-Panama. Phytotaxa 2011; 322: 1-283.
Piccinelli AL, Cuesta-Rubio O, Chica MB, Mahmood N, Pagano B, Pavone M et al, Structural revision of clusianone and 7-epi-clusianone and anti-HIV activity of polyisoprenylated benzophenones. Tetrahedron, 2005; 61(34): 8206-8211.
Reis FH, Pardo-Andreu GL, Nuñez-Figueredo Y, Cuesta-Rubio O, Marín-Prida J, Uyemura SA et al. Clusianone, a naturally occurring nemorosone regioisomer, uncouples rat liver mitochondria and induces HepG2 cell death. Chemico-Biological Interactions, 2014; 212: 20-29.
Silva MCA, Heringer AP, Figueiredo MR, Paiva SR. Separation of clusianone from Clusia fluminnensis Planch. et Triana (Clusiaceae) by high speed counte-current chromatogramy (HSCCC). J Liq Chromatogr Relat Technol. 2012; 35: 2313-2321.
Wan Y, Wu H, Xia L, Liu S, Ren Y, Xu H, Zheng C. Sequential Dieckmann cyclization enables the total synthesis of 7-epi-clusianone and 18-hydroxy-7-epi-clusianone. Org Biomol Chemistry, 2024; 22(3): 529-537.
Zhang Q. Total synthesis of polycyclic polyprenylated acylphloroglucinol natural products and derivatives. Boston University, Dissertation, 2012.
